Підлогу Грингард

Фотографія Підлогу Грингард (photo Paul Greengard)

Paul Greengard

  • День народження: 11.12.1925 року
  • Вік: 91 рік
  • Місце народження: Нью-Йорк, США
  • Громадянство: США

Біографія

Ступінь доктора філософії отримав в 1953 р. в Університеті ім. Дж. Хопкінса в Балтіморі, після чого пропрацював шість років у різних біохімічних лабораторіях в Лондоні і в Бетесде. Кілька років очолював біохімічні дослідження у фармацевтичній компанії Гейг, а в 1968 р. продовжив кар’єру університетського вченого, спочатку в Єлі, а з 1983 р. і донині керує лабораторією молекулярної і клітинної нейробіології в Рокфеллерівському університеті в Нью-Йорку.

Р. удостоєний Нобелівської премії з фізіології і медицини за відкриття механізму дії дофаміну та ряду інших медіаторів при синаптичної передачі.

Діючи на рецептор клітинної мембрани, медіатор запускає реакції фосфорилювання особливих «ключових» білків. Змінені білки, в свою чергу, формують іонні канали в мембрані, за якими передаються сигнали. Різні іонні канали клітини визначають її відповіді на впливи.

В кінці 60-х років вже було відомо, що дофамін, норадреналін і серотонін є нейромедиаторами, однак механізм їх дії залишався неясним. До початку 70-х років з’ясували, що дофамін, норадреналін і серотонін – медіатори центральної нервової системи, які надають незвичайний вплив на клітини-мішені. На відміну від швидких, що настають за мілісекунди, ефектів класичних амінокислотних медіаторів і ацетилхоліну, дія катехоламінів нерідко розвивається за сотні мілісекунд або секунди і може тривати навіть годинами. Такий спосіб передачі сигналів між нейронами назвали «повільної синаптичною передачею».

У 1979 р. Джон Еклс у співавторстві з двома канадськими біохіміками, подружжям Мак-Гір, опублікував статтю, в якій запропонував називати ефекти класичних швидких медіаторів ионотропными, маючи на увазі, що вони впливають на іонні канали в синаптичної мембрани, а повільні ефекти – метаботропными, припускаючи, що вони вимагають залучення метаболиче

ських процесів всередині постсинаптичного нейрона. Як писали ці автори у 1978 р., повна історія катехоламінів не може бути розказана, тому що найбільш важливі відкриття – розшифровка їх ефектів на постсинаптичні клітини – ще не зроблені.

Завісу невідомості над цим питанням відкрив Р. Він показав, що повільна синаптична передача через метаботропные рецептори викликає всередині нервових клітин хімічну реакцію, фосфорилювання, тобто приєднання до білків фосфатних груп з подальшим зміною форми і функції цих білків. Р. із співробітниками виявили, що зв’язування дофаміну з рецепторами на клітинній мембрані підвищує в клітці зміст «вторинного посередника» – циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Це активує фермент протеинкиназу А, яка здатна фосфорилировать багато білки в нервовій клітині. Серед фосфорилируемых білків знаходяться, зокрема, мембранні білки різних іонних каналів, які контролюють збудливість нервової клітини та забезпечують генерацію та передачу нервових імпульсів нейроном. Тому дофамін та інші медіатори, що діють через метаботропные рецептори, здатні модулювати за допомогою цього механізму збудливість нервових клітин і їх реакції на медіатори, що діють через ионотропные рецептори.

Р. встановив, що стимуляція дофаміном рецепторів клітинної мембрани є причиною надходження другого медіатора – цАМФ – у клітку. Вона активує протеинкиназу А, яка здатна приєднувати фосфатні молекули до інших білків в нейроні. Він встановив, що процес повільної синаптичної передачі пов’язаний з хімічною реакцією фосфорилювання білка. Спочатку нейромедіатор впливає на рецептор, розташований на поверхні клітини, що є пусковим механізмом каскаду реакцій, в результаті яких «ключові білки» регулюють різні функції нейрона. За рахунок приєднання фосфатної групи (фосфорилювання) або видалення її (дефосфорилирование) змінюються форма і функції білка. Завдяки цим механізмам дії нейромедіатори можуть передавати сигнал від одного нейрона до іншого. Відкриття Р. допомогло глибше зрозуміти механізм дії багатьох лікарських препаратів, що впливають на фосфорилювання білків у нейронах.

Згодом Р. показав, що в клітинах мозку протікають ще більш складні процеси. Медіатори, подібні дофаміну, що діють через метаботропные рецептори, можуть викликати не тільки фосфорилювання, але і дефосфорилирование білків. При цьому багато хто з їх складних ефектів всередині клітини опосередковуються впливом на регуляторний білок DARPP-32, який в свою чергу впливає на функції багатьох інших білків в клітині. Ці роботи Р. дозволили також зрозуміти ефекти деяких антипсихотропных препаратів, які, як виявилося, специфічно впливають на фосфорилювання білків у різних нервових клітинах.

Таким чином, дослідження Р. розкрили вікно в новий світ внутрішньоклітинних ефектів медіаторів, які здійснюють повільну синаптичну передачу. Вони продемонстрували, що, крім класичних ефектів, що реалізуються через ионотропные рецептори і безпосереднє зміна електричних мембранних потенціалів, багато нейромедіатори (катехоламіни, серотонін та деякі нейропептиди) впливають і на біохімічні процеси в цитоплазмі нейронів. Саме цими метаботропными ефектами і обумовлено незвично повільне дію таких медіаторів та їх тривале, модулюючий вплив на функції нервових клітин. Тому такі нейромедіатори часто залучені не в передачу швидких сигналів для сприйняття, руху, мови, а в оркестровку складних станів нервової системи – емоцій, настроїв, мотивацій. Ілюстрацією цієї тези може служити недавня стаття Р. і його співробітників в «Science», показує, що дофамін і DARPP-52 беруть участь у регуляції статевої поведінки у щурів.

Синаптична передача особливо важлива для мови, руху і сенсорного сприйняття. Робота Р. дозволила краще зрозуміти механізм дії багатьох відомих ліків і розробити нові. Дізнавшись про присудження йому Нобелівської премії, Р. пожартував: «Ми працювали стільки років без усякої конкуренції, тому що нас вважали не зовсім нормальними». Але зате цілком серйозно він передав свою частину премії в університетський фонд для заохочення жінок, які працюють в біомедицині.